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作为激酶抑制剂的二环酰胺的制作方法

本发现涉及式I化合物及其正在医疗动物或人体中的用处,涉及含有式I化合物的药物组合物以及式I化合物正在制备用于医疗卵白激酶依赖性疾病的药物组合物中的用处,所述疾病希奇是...

产品概述

  本发现涉及式I化合物及其正在医疗动物或人体中的用处,涉及含有式I化合物的药物组合物以及式I化合物正在制备用于医疗卵白激酶依赖性疾病的药物组合物中的用处,所述疾病希奇是增素性疾病,比方越发是肿瘤疾病。

  卵白激酶(PKs)是催化细胞卵白质中特定的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基磷酸化的酶。这些底物卵白质的翻译后掩饰是调理细胞增生、激活和/或分裂的分子开合。正在很众疾病形态(搜罗良性和恶性增素性疾病)中仍然观望到了分外或过分的野生型或变异型PK活性。正在很众境况中,有恐怕通过采用PK压迫剂医疗疾病,比方增素性疾病。

  因为存正在大方的卵白激酶和很众的增素性及其它PK-合连疾病,以是老是存正在供应用作PK压迫剂的化合物的必要以便于医疗这些PK合连疾病。

  仍然挖掘式I化合物对很众卵白激酶具有压迫功用。式I化合物(后面会更精确地刻画)希奇对下列一种或众种卵白激酶具有压迫功用EphB4、c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Raf激酶(如希奇是B-Raf)、转染中重排(RET)的原癌基因、血小板衍生的孕育因子受体(PDGF-Rs)以及最希奇是血管内皮孕育因子受体(VEGF-Rs)(比方越发是VEGF-R2)。式I化合物也进一步压迫了所述激酶的突变。因为这些活性,式I化合物可用于医疗与此类激酶(希奇是上述那些激酶)希奇是分外或过分的活性相合的疾病。

  R1为H、卤素、氰基、-C0-C7-O-R3、-C0-C7-NR4R5或-C(=O)-R6;R2为庖代的C3-C8-环烷基、庖代的芳基或庖代的杂环基;R3为H或未庖代的或庖代的初级烷基;R4和R5独立选自H;未庖代的或庖代的初级烷基;初级烷基-羰基,个中初级烷基部门为任选择代的;以及初级烷氧基-羰基,个中初级烷基部门为任选择代的;R6为H;未庖代的或庖代的初级烷基;初级烷氧基,个中初级烷基部门为任选择代的;或未庖代的、单庖代-或二庖代-的氨基;A、B和X独立选自=C(R7)-或N;E、G和T独立选自=C(R8)-或N;R7和R8独立选自H、卤素和未庖代的或庖代的初级烷基;Y为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-或-C≡C-;Z为CH或N且Q为C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基,个中C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基能够任选为庖代的且个中所述C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基链中的一或众个碳原子能够任选被独立选自氮、氧和硫的杂原子庖代;且由点线所代外的Q和Z之间的键为单键;要求是假若Z为N时,Q不为未庖代的非支链C1-C4-亚烷基;或者Z为C且Q如上文所界说,个中由点线所代外的Q和Z之间的键为双键;且W不存正在或为C1-C3-亚烷基。

  本发现还涉及医疗激酶依赖性和/或增素性疾病的方式,该方式搜罗给温血动物希奇是人类施用式I化合物,还涉及式I化合物的用处,希奇是正在医疗激酶依赖性疾病或阻挡中的用处。本发现也涉及含有希奇用于医疗激酶依赖性疾病或阻挡的式I化合物的药物制剂,制备式I化合物的方式以及用于其临蓐的新的原料和中心体。本发现还涉及式I化合物正在制备用于医疗激酶依赖性疾病的药物制剂中的用处。

  除非希奇解释,本公然上下文中所运用的凡是术语具有下列寄义术语“初级”代外具有至众并搜罗最众7个(希奇是至众并搜罗最众4个)碳原子的部门,所述部门为支链或直链的。初级烷基为比方正戊基、正己基或正庚基或者优选C1-C4-烷基,希奇是甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。

  术语“C0-C7-”如上文“初级”中所界说,区别正在于“C0-”中不存正在碳原子。

  庖代的初级烷基和庖代的初级烷基部门为被一个或众个(优选一个)庖代基庖代的初级烷基/部门,所述庖代基独立选自比方氨基、N-初级烷基氨基、N,N-二-初级烷基氨基、N-初级烷酰基氨基、N,N-二-初级烷酰基氨基、羟基、初级烷氧基、初级烷酰基、初级烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、初级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-初级烷基-氨基甲酰基、N,N-二-初级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、初级烷硫基、卤素或未庖代的或庖代的杂环基。

  C1-C4-亚烷基和C2-C4-亚链烯基能够是支链或非支链的,并永别希奇为C2-C3-亚烷基和C2-C3-亚链烯基。正在任选择代的C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基中,庖代基选自比方氨基、N-初级烷基氨基、N,N-二-初级烷基氨基、N-初级烷酰基氨基、N,N-二-初级烷酰基氨基、羟基、初级烷氧基、初级烷酰基、初级烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、初级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-初级烷基-氨基甲酰基、N,N-二-初级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、初级烷硫基和卤素或被一个或众个(优选一个)所述庖代基庖代的初级烷基。

  单-或二-庖代的氨基为被一个或两个基团庖代的氨基,所述基团相互独立选自比方庖代的和希奇是未庖代的初级烷基。

  庖代的C3-C8-环烷基希奇为环丙基或环己基,并优选为如庖代的芳基中所述被庖代。

  庖代的芳基优选为具有4-8个碳原子的芳族基团,希奇是苯基,个中所述基团能够被一个或众个(优选一个或两个)基团所庖代,该基团比方未庖代的或庖代的初级烷基、氨基、N-初级烷基氨基、N,N-二-初级烷基氨基、N-初级烷酰基氨基、N,N-二-初级烷酰基氨基、羟基、初级烷氧基、初级烷酰基、初级烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、初级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-初级烷基-氨基甲酰基、N,N-二-初级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、初级烷硫基、卤素或未庖代的或庖代的杂环基。

  未庖代的或庖代的杂环基优选为饱和的、部门饱和的或不饱和的单或二环基团,它能够是4-8元环并具有1-3个优选选自氮、氧和硫的杂原子,所述基团为未庖代的或优选如庖代的芳基中所述被庖代。

  R1优选为氨基、卤素(比方希奇是氯)、氰基、初级烷基-氨基(比方希奇是甲氨基)、氨基-初级烷基(比方希奇是氨基-甲基)、单-或二-初级烷基-氨基-初级烷基(比方希奇是甲氨基-甲基或二甲氨基-甲基)、初级烷氧基-羰基(比方希奇是甲氧基-羰基、乙氧基-羰基或丁氧基-羰基)、单-或二-初级烷基-氨基-羰基(比方希奇是甲氨基-羰基、二甲氨基-羰基或异丙基氨基-羰基)、(2)-二甲氨基-乙基-(1)-氨基-羰基、初级烷基-羰基-氨基(比方希奇是甲基羰基-氨基)、初级烷氧基-羰基-氨基(比方希奇是甲氧基羰基-氨基或丁氧基羰基-氨基)、羧基、羟基-甲基、氯-甲基或甲氧基-羰基-氨基-甲基。

  R2优选为环己基、苯基或吡啶基,希奇是苯基,个中所述基团能够被一个或众个(希奇是一个或两个)独立选自下列基团的庖代基所庖代初级烷基、环丙基、甲氧基、卤素、卤-初级烷基(比方希奇是三氟甲基或二氟乙基)、三氟甲氧基、吗啉基(比方希奇是吗啉-4-基)、吗啉基-初级烷基(比方希奇是吗啉-4-基甲基)、哌嗪基-初级烷基和初级烷基-哌嗪基-初级烷基(比方希奇是4-甲基哌嗪-1-基甲基)。

  R2最优选为苯基,该苯基被一个或两个独立选自下列基团的基团庖代氟、三氟甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基。

  优选X为=C(R7)-而且A和B之一为N,而另一个为=C(R7)-,最优选X和A均为=CH-且B为N。

  Q优选为C2-C4-亚链烯基或C1-C4-亚烷基,个中C1-C4-亚烷基中的一个或众个(希奇是一个)碳原子被独立选自氮、氧和硫(希奇是氧)的杂原子所庖代。Q希奇选自-O-CH2-[Z]、-O-CH2-CH2-[Z]、-CH=CH-和-CH=CH-CH=,个中“-[Z]”显露假若具有两种恐怕性时正在式I中与Z相连的二价基团,最优选Q为-CH=CH-CH=。

  当采用化合物、盐、药物组合物、疾病等的复数大局时,也旨正在搜罗单数大局的化合物、盐等。

  因为式I化合物的逛离大局和它们的盐大局(搜罗能够用作中心体的那些盐)之间的亲热合联,比方正在式I化合物、互变异构体或互变异构搀和物和它们的盐的纯化和占定进程中,假若是合适和方便而且没有希奇解释的话,正在上下文中提到这些化合物时也能够解析为是指这些化合物相应的互变异构体、这些化合物的互变异构搀和物、这些化合物的N-氧化物或以上任何的盐。互变异构体能够比方正在氨基或羟基与碳原子相连的境况下存正在,所述碳原子通过双键与相邻的原子相连(比方酮-烯醇或亚胺-烯胺互变异构)。

  个中提到“化合物...、其互变异构体;或其盐”等时,它是指“化合物、其互变异构体,或该化合物或互变异构体的盐”。

  任选存正在的式I化合物的错误称碳原子能够以(R)、(S)或(R,S)构型存正在,优选以(R)或(S)构型存正在。双键或环上的庖代基能够以顺式-(=Z-)或反式(=E-)大局存正在。以是化合物能够以异构体的搀和物存正在,或者优选以纯异构体存正在。

  酿成盐的基团为具有碱性或酸性的基团。具有起码一个碱性基团(比方氨基、未酿成肽键的仲氨基或吡啶基)的化合物能够与比方无机酸(比方盐酸、硫酸或磷酸)或与合适的有机羧酸或磺酸酿成酸加成盐,所述有机羧酸或磺酸为比方脂肪族单羧酸或二羧酸,比方三氟乙酸、乙酸、丙酸、羟乙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或草酸;或氨基酸,比方精氨酸或赖氨酸;芳族羧酸,比方苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙氧基-苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸;芳族-脂肪族羧酸,比方扁桃酸或肉桂酸;杂芳族羧酸,比方烟酸或异烟酸;脂肪族磺酸,比方甲磺酸、乙磺酸或2-羟基乙磺酸;或芳族磺酸,比方苯磺酸、对甲苯磺酸或萘-2-磺酸。当存正在数个碱性基团时,能够酿成单或众元酸加成盐。

  具有酸性基团(羧基或酚羟基)的化合物能够酿成金属盐或铵盐,比方碱金属或碱土金属盐,如钠、钾、镁或钙盐,或者与氨或合适的有机胺酿成的铵盐,比方叔单胺,如三乙胺或三-(2-羟乙基)-胺,或者与杂环碱酿成盐,所述杂环碱如N-乙基-哌啶或N,N′-二甲基哌嗪。也恐怕是盐的搀和物。

  为了散开或纯化的方针以及正在化合物进一步用作中心体的境况下,也恐怕采用药学上不担当的盐,比方苦味酸盐。惟有药学上可担当的、无毒的盐才智够用作医疗的方针,以是优选采用这些盐。

  术语“医疗”是指防卫或优选医疗性(搜罗但不限于减轻、治愈、症状缓解、症状减轻、激酶调理和/或激酶压迫)处置所述疾病,越发是下面所述疾病。

  当正在上下文中提到术语“用处”或“运用”(动作动词或名词)(涉及式I化合物或其药学上可担当的盐的用处)时,假若合适和利便而且没有希奇解释时,它永别搜罗本发现下列奉行计划中的任何一个或众个正在医疗卵白激酶依赖性疾病中的用处,正在制备用于医疗卵白激酶依赖性疾病的药物组合物中的用处,运用一种或众种式I化合物医疗卵白激酶依赖性疾病的方式,含有一种或众种式I化合物的药物制剂正在医疗卵白激酶依赖性疾病中的用处,一种或众种式I化合物正在医疗卵白激酶依赖性疾病中的用处。希奇的是,待医疗并优选“运用”式I化合物的疾病选自本文中所述的卵白激酶依赖性(“依赖性”不但是指“齐备依赖”也是指“救援的”)疾病,希奇是本文中所述增素性疾病,更希奇是依赖下列一种或众种激酶的这些或其它疾病中的任何一种或众种疾病c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Raf激酶(比方希奇是B-Raf)、转染中重排(RET)的原癌基因、血小板衍生的孕育因子受体(PDGF-Rs),并最希奇是血管内皮孕育因子受体(VEGF-Rs)(比方希奇是VEGF-R2)或这些激酶的任何一种或众种突变,以是式I化合物可用于医疗激酶依赖性疾病,希奇是依赖于上下文中所述的一种或众种激酶的疾病,而(希奇是正在分外的高外达、构造性激活和/或突变的激酶的境况下)所述激酶-依赖性疾病依赖于一种或众种所述激酶的活性或它们所参加的通途。

  式I化合物具有有价钱的药理学本质,可用于医疗卵白激酶依赖性疾病,比方动作医疗增素性疾病的药物。

  能够采用逮捕ELISA实行如下Bcr-Abl压迫测定自J Griffin(Bazzoni等人,J.Clin Invest.98,521-8(1996);Zhao等人,Blood90,4687-9(1997))获得的采用p210 Bcr-Abl外达载体pGDp210Bcr/Abl(32D-bcr/abl)转染的鼠骨髓祖细胞系32Dcl3。该细胞采用固有活性的abl激酶外达统一bcr-abl卵白并使非依赖性孕育因子增殖。该细胞正在RPMI1640(AMIMED、cat#1-41F01)、10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺(Gibco)(“齐备造就基”)中展平,并通过正在冷冻介质(95%胎牛血清、5%二甲基亚砜(SIGMA,D-2650))中冻结平分量的每小瓶2×106细胞制备职责储存液。解冻后,正在最大10-12传代时期采用该细胞实行实践。采用得自Upstate Biotechnology的抗体抗-abl SH3域cat.#06-466实行ELISA领悟。采用抗-磷酸酪氨酸抗体Ab PY20测定bcr-abl的磷酸化,所述抗体采用得自ZYMED(cat.#03-7722)的碱性磷酸酶(PY10(AP))标志。采用(N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺的甲磺酸盐(单甲磺酸盐)(STI571)(招牌为Gleevec或Glivec,Novartis)动作较量和参考化合物。正在DMSO中制备10mM的储存液并将其存放于-20℃。对待细胞试验,将储存液正在齐备造就基中经两步稀释(1∶100和1∶10)获得10μM的肇始浓度,然后正在齐备造就基中制备系列3倍稀释液。使用该方式没有碰到融化度的题目。采用相同的方式处置受试的式I化合物。将200’000 32D-bcr/abl细胞以每孔50μL的量接种于96孔圆底机合造就板中实行领悟。将每孔50μL的受试化合物的系列3倍稀释液以3倍量插足细胞中。受试化合物的终浓度的界限为比方5μM降至0.01μM。采用未处置的细胞动作比照。将化合物与细胞沿途于37℃、5%CO2中造就90分钟,随后于1300rpm将机合造就板离心(Beckman GPR离心计),通过小心抽吸除去上层液,小心不要移出任何浸淀的细胞。将细胞浸淀通过插足150μL裂解缓冲液(50mM Tris/HCl(pH7.4)、150mM氯化钠、5mM EDTA、1mM EGTA,1%NP-40(非离子干净剂,Roche Diagnostics GmbH,Mannheim,Germany),2mM原钒酸钠、1mM苯甲基磺酰氟、50μg/mL抑酶肽和80μg/mL亮抑酶肽)实行融化,能够直接用于ELISA或者冷冻存放于-20℃直到运用。将抗-abl SH3域抗体以每孔200ng于50μL PBS中的量包被于玄色ELISA板(Packard HTRF-96 black plates,6005207),于4℃睡觉留宿。采用含有0.05%Tween20(PBST)和0.5%TopBlock(Juro,Cat.#TB 232010)的200μL/孔的PBS洗涤三次后,糟粕的卵白团结位点采用200μL/孔的PBST、3%TopBlock于室温下关闭4小时,随后与未处置的或用受试化合物处置的细胞(每孔20μg的总卵白)的50μL裂解产品沿途于4℃造就3-4小时。洗涤三次后,以50μL/孔的量插足正在关闭缓冲液中稀释至0.5μg/mL的PY20(AP)(Zymed)并造就留宿(4℃)。正在统统的造就方法中,均采用板密封器(Costar,cat.#3095)将板密封。结尾,采用洗涤缓冲液将板再洗涤三次,用去离子水洗涤一次,然后以90μL/孔的量插足含有Emerald II的AP底物CPDStar RTU。将仍然采用Packard Top SealTM-一种板密封器(cat.#6005185)密封的板正在昏暗中于室温下造就45分钟,采用Packard TopCount Microplate Scintillation Counter(Top Count)通过测定每秒计数(CPS)定量发光。对待最终的优化大局的ELISA,将正在96孔机合造就板中孕育、处置和融化的50μL细胞裂解产品直接自这些板转动到事先用得自Upstate的兔众克隆抗-abl-SH3域AB 06-466涂布的ELISA板上。抗-磷酸酪氨酸AB PY20(AP)的浓度能够低浸到0.2μg/mL。采用如上所述的方式实行洗涤、关闭并采用发光底物造就。采用如下的方式完毕定量算计自未处置的32D-bcr/abl细胞的裂解产品获得的ELISA读数(CPS)与试验后台(统统的因素,但不含有细胞裂解产品)的读数之间的分歧,以这些细胞中存正在的固有磷酸化的bcr-abl卵白质的数据为100%。bcr-abl激酶活性中的化合物的活性以bcr-abl磷酸化的衰减百分比来显露。通过图解内插法或外推法自剂量反映弧线的值。式I化合物正在此显示的IC50值的界限为20nM至20μM。

  将细胞正在新颖的造就基中稀释至终密度为3×105细胞/mL,将50μL的平分量接种到96孔板(1.5×104细胞/孔)。插足50μL的2×化合物溶液。往往采用激酶压迫剂PKC412动作内部比照。采用经DMSO(0.1%终浓度)处置的比照细胞动作孕育参考(修设为100%的孕育)。其余,往往正在仅含有100μL造就基不含细胞的孔中测定板的空缺值。自10μM先河,按照受试化合物的8个3倍系列稀释液实行IC50测定。将细胞于37℃和5%CO2中造就48小时后,基础按照前面所述(O′Brien J.等人,Eur.J.Biochem.2675421-5426,2000)的刃天青钠盐染料还原试验(贸易上称为AlamarBlue试验)测定压迫剂对细胞存在才气的功用。每孔插足10μL的AlamarBlue,将板于37℃和5%CO2中造就6小时。然后,采用Gemini 96孔读板仪(MolecularDevices)测定荧光,读板仪修设如下544nm激励和590nm发射。

  将获得的原始数据输出至Excel-文档外格中。自统统的数据点减去板空缺值实行数据领悟。然后算计自AlamarBlue读数获得的化合物的抗增素性功用,以比照细胞的值的百分比动作100%。采用XLfit软件序次测定IC50值。式I化合物对c-Kit和PDGFβ-R的IC50值的界限为0.0003-20μM,希奇是正在0.001和0.1μM之间。

  采用杆状病毒外达体例自虫豸细胞纯化人类序列的活化Raf激酶,比方活化B-Raf卵白。正在采用IκB-α包被并采用Superblock密封的96孔微量板中实行Raf压迫实践。采用磷酸基-IκB-α特异性抗体(Cell Signaling#9246)、与抗-鼠IgG碱性磷酸酶团结的二级抗体(Pierce#31320)和碱性磷酸酶底物ATTOPHOS(Promega,#S101)测定IκB-α正在丝氨酸36上的磷酸化。

  RET激酶压迫测定如下克隆和外达采用杆状病毒供体载体pFB-GSTX3出现重组杆状病毒,它外达人RET-Men2A的细胞质激酶域的氨基酸区658-1072(Swiss prot No.Q9BTB0),该激酶域与RET(wtRET)和RET-Men2B的野生型激酶域一概,但有别于通过正在活化环M918T中激活突变的wtRET。通过采用特别的引物自cDNA库的PCR扩增用于wtRET细胞质域的编码序列。通过位点定向诱变导致M918T突变从而出现RET-Men2B。使扩增的DNA片断和pFB-GSTX3载体适于通过采用SaII和KpnI消化而实行相联。这些DNA片断的相联永别出现了杆状病毒供体质粒pFB-GX3-RET-Men2A和pFB-GX3-RET-Men2B。

  病毒的制备将含有激酶域的杆状病毒供体质粒转染到DH10Bac细胞系(GIBCO)中,将转染的细胞平铺到抉择性琼脂板上。没有统一序列插入病毒基因组(由细菌带领)的菌落为蓝色的。征求简单、白色的菌落,通过圭臬质粒纯化方式自细菌散开病毒DNA(杆状病毒穿梭载体)。然后正在25cm2造就瓶中,采用病毒DNA运用Cellfectin试剂转染Sf9细胞或Sf21细胞(American Type Culture Collection)。

  正在Sf9细胞中的卵白外达正在转染的细胞造就物中征求含有病毒的介质,用于影响以添补其效价。经两轮影响后获得的含有病毒的介质用于大领域卵白外达。对待大领域卵白外达,将100cm2圆底机合造就板以5×107个细胞/板接种,采用1mL的含有病毒的介质(约5MOIs)影响。3天后,将细胞自板中刮出并以500rpm离心5分钟。将得自10-20、100cm2板的细胞浸淀从新悬浮于50ml严寒的裂解缓冲液(25mM Tris-HCl(pH7.5)、2mM EDTA、1%NP-40、1mM DTT,1mM PMSF)中。将细胞正在冰上搅拌15分钟,然后以5,000rpms离心20分钟。

  酶活性测定正在终体积为30μL的含有15ng GST-wtRET或GST-RET-Men2B卵白、20mM Tris-HCl(pH7.5)、1mM MnCl2、10mMMgCl2、1mM DTT、3μg/mL聚(Glu,Tyr)4∶1、1%DMSO、2.0μMATP(γ-[33P]-ATP 0.1μCi)的溶液顶用纯化的GST-wtRET或GST-RET-Men2B卵白实行酪氨酸卵白激酶试验。正在有或无压迫剂的存不才,通过测定自[γ33P]ATP掺入进聚(Glu,Tyr)4∶1中的33P领悟活性。正在96孔板中于情况温度下正在上述要求下试验15分钟,通过插足20μL的125mM EDTA中止试验。随后将40μL的反映搀和物转动到Immobilon-PVDF膜(Millipore)上,该膜预先用甲醇浸泡5分钟,用水洗涤,然后用0.5%H3PO4浸泡5分钟而且将其填装到断开真空源的真空岐管上。将统统的样品染色后,相联线洗涤每一个孔。移出膜并正在轰动器上用1.0%H3PO4洗涤四次,用乙醇洗涤一次。正在情况温度下干燥,装配到Packard TopCount 96孔架上,插足10μL/孔的MicroscintTM(Packard)后,将膜计数。通过四种浓度(往往为0.01、0.1、1和10μM)(一式两份)的每一化合物的压迫百分比的线值。卵白激酶活性的一个单元界说为于37℃时每分钟每mg卵白自[γ33P]ATP向底物卵白转动的1nmole的33P。式I化合物此处显示的IC50值的界限正在0.005和20μM之间,希奇是正在0.01和1μM之间。

  VEGF-诱导的受体自磷酸化的压迫能够采用正在细胞中的体外试验外明,比方转染CHO细胞,它长远性地外达人VEGF-R2(KDR)并被接种正在6-孔细胞造就板中的齐备造就基(含有10%胎牛血清=FCS)中,于37℃正在5%CO2中造就直到它们显示约80%汇合。十羟基喜树碱然后将受试化合物正在造就基(不含FCS,含有0.1%牛血皎洁卵白)中稀释并插足细胞中。(比照含有造就基但不含受试化合物)。于37℃造就2小时后,插足重组VEGF,使VEGF的终浓度为20ng/mL。再于37℃造就5分钟后,将细胞用严寒的PBS(磷酸缓冲盐)洗涤两次,立刻正在每孔100μL的裂解缓冲液中融化。然后将裂解产品离心除去细胞核,上清液中卵白质的浓度采用贸易性卵白试验(BIORAD)确定。然后,裂解产品能够立刻运用,或者假若必要,于-20℃存放。

  采用夹心ELISA方式测定VEGF-R2磷酸化功用将VEGF-R2的单克隆抗体(比方Mab 1495.12.14,由H.Towbin,Novartis制备或相同的单克隆抗体)固定正在玄色的ELISA板(OptiPlateTMHTRF-96,得自Packard)上。然后将板洗涤,糟粕的逛离卵白团结位点正在磷酸盐缓冲盐中采用3%TopBlock(Juro,Cat.#TB232010)实行饱和,所述缓冲盐含有Tween20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯,ICI/Uniquema)(PBST)。然后将细胞裂解产品(每孔20μg卵白)和与碱性磷酸酶(PY20:AP,得自Zymed)偶联的抗磷酸化酪氨酸抗体沿途正在这些板中于4℃造就留宿。将板再次洗涤后,采用发光AP底物(CDP-Star,已打定好可随时运用,含有EmeraldII,Applied Biosystems)外明抗磷酸化酪氨酸抗体与逮捕的磷酸化受体的团结。正在Packard Top Count Microplate明灭计数仪中测定发光。阳性比照(采用VEGF刺激)的信号和阴性比照(没有采用VEGF刺激)的信号的分歧与VEGF-诱导的VEGF-R2磷酸化(=100%)是一概的。受试物质的活性以VEGF-诱导的VEGF-R2磷酸化的压迫百分比算计,个中诱导出现最大压迫的一半的物质的浓度界说为IC50(抵达50%压迫的压迫剂的剂量)。式I化合物此处显示的IC50的界限为0.0003-20μM,希奇是正在0.001和0.1μM之间。

  基于式I化合物动作有用的VEGF受体压迫剂的本质,式I化合物希奇实用于医疗与失控的血管天生相合的疾病,希奇是由眼部新血管酿成导致的疾病,希奇是视网膜病(比方糖尿病性视网膜病变或年岁合连的黄斑变性)、银屑病、Von Hippel Lindau病、成血管细胞瘤、血管瘤、肾小球膜细胞增素性阻挡(比方慢性或急性肾病,如糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管归纳征或移植排斥反映),或者希奇是炎性肾病(比方肾小球肾炎),希奇是肾小球膜增素性肾小球肾炎、溶血性尿毒症归纳征、糖尿病性肾病、高血压性肾硬化、动脉粥样化、动脉再狭小、自己免疫性疾病、急性炎症、纤维化阻挡(比方肝硬化)、糖尿病、子宫内膜异位症、慢性哮喘、动脉或移植术后动脉粥样硬化、神经变性阻挡,希奇是肿瘤疾病(希奇是实体瘤,但也搜罗白血病),比方希奇是乳腺癌、腺癌、结肠直肠癌、肺癌(希奇短长小细胞肺癌)、肾癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌或前线腺癌以及骨髓瘤,希奇是众发性骨髓瘤、骨髓增生分外归纳征、AML(急性髓性白血病)、AMM(特发性骨髓外化生)、间皮瘤、神经胶质瘤和成胶质细胞瘤。式I化合物也希奇实用于防卫肿瘤的转动性扩散和微转动的孕育。

  不才文中所述的优选的式I化合物的各组中,能够合理地运用上文中所述的通用界说中某些庖代基的界说,比方,采用更整体的界说或者希奇是优选的界说庖代更常睹的界说。

  正在另一方面,本发现涉及式I化合物或其互变异构体或其盐,个中R1为H、卤素、-C0-C7-O-R3、-C0-C7-NR4R5或-C(=O)-R6;R2为庖代的C3-C8-环烷基、庖代的芳基或庖代的杂环基;R3为H或者为未庖代的或庖代的初级烷基;

  R4和R5独立选自H;未庖代的或庖代的初级烷基;初级烷基-羰基,个中初级烷基部门任选被庖代;以及初级烷氧基-羰基,个中初级烷基部门任选被庖代;R6为H;未庖代的或庖代的初级烷基;初级烷氧基,个中初级烷基部门任选被庖代;或未庖代、单或二庖代的氨基;A、B和X独立选自=C(R7)-或N;E、G和T独立选自=C(R8)-或N;R7和R8独立选自H、卤素以及未庖代的或庖代的初级烷基;Y为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-或-CH2-CH2-;Z为CH或N,且Q为C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基,个中C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基能够任选被庖代,且所述C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基链中一个或众个碳原子可任选被独立选自氮、氧和硫的杂原子所庖代;而且由点线所代外的Q和Z之间的键为单键;要求是假若Z为N,则Q不为未庖代的非支链C1-C4-亚烷基;或者Z为C,且Q如上文所界说,个中由点线所代外的Q和Z之间的键为双键;而且W不存正在或为C1-C3-亚烷基。

  优选下列式I化合物或其互变异构体或其盐,个中R1为卤素、-C0-C7-NR4R5或-C(=O)-R6;R2为庖代的C3-C8-环烷基、庖代的芳基或庖代的杂环基;R4和R5独立选自H、初级烷基、初级烷基-羰基和初级烷氧基-羰基;R6为初级烷基、初级烷氧基、初级烷基-氨基、二初级烷基-氨基-初级烷基-氨基或二初级烷基-氨基;A、B和X独立选自=C(R7)-或N;E、G和T为=C(R8)-;R7和R8独立选自H和卤素;Y为-O-、-S-或-CH2-,希奇是-O-;Z为N,且Q为C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基,个中所述C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基链中一个或众个、希奇是一个碳原子可任选被独立选自下列的杂原子所庖代氮、氧和硫,希奇是氧、任选被初级烷基庖代的氮;而且正在式I中由点线所代外的Q和Z之间的键为单键;要求是Q不为未庖代的非支链C1-C4-亚烷基;或者Z为C,且Q如上文所界说,个中式I中由点线所代外的Q和Z之间的键为双键;而且W为C1-C3-亚烷基或者希奇是不存正在。

  希奇优选下列式I化合物或其互变异构体或其盐,个中Z为N,且Q为C2-C4-亚链烯基或C1-C4-亚烷基,个中C1-C4-亚烷基中一个或众个、希奇是一个碳原子被独立选自下列的杂原子所庖代氮、氧和硫,希奇是氧;而且正在式I中由点线所代外的Q和Z之间的键为单键;或者Z为C,且Q如上文所界说,个中式I中由点线所代外的Q和Z之间的键为双键;而且个中其它庖代基和符号具有如上所述的道理,希奇是上述优选的道理。

  希奇优选其余的式I化合物或其互变异构体或其盐,个中R1为卤素、-C0-C7-NR4R5或-C(=O)-R6;R2为环己基、苯基、吡啶基、2H-吲唑基、1,3-二氢-2-苯并呋喃基或吡唑基,个中所述基团被独立选自下列基团的一或众个庖代基所庖代初级烷基、任选被吗啉基庖代的C3-C8-环烷基、初级烷氧基、卤素、卤代初级烷基、卤代初级烷氧基、SF5、吗啉基、吗啉基-初级烷基、哌嗪基-初级烷基、初级烷基-哌嗪基-初级烷基和苯基,个中所述苯基任选被下列基团庖代初级烷基、卤素、二初级烷基-氨基-初级烷基、初级烷基-哌嗪基-初级烷基或吗啉基-初级烷基;R4和R5独立选自H、初级烷基、初级烷基-羰基和初级烷氧基-羰基;R6为初级烷氧基、初级烷基-氨基或二初级烷基-氨基;X为=C(R7)-,且A和B之一为N,而另一个则为=C(R7)-;

  E、G和T为=C(R8)-;R7和R8独立选自H和卤素;Y为-O-;Z为N,且Q为C2-C3-亚烷基或C2-C3-亚链烯基,个中所述C2-C3-亚烷基链中的一个碳原子可任选被氧所庖代;而且正在式I中由点线所代外的Q和Z之间的键为单键;要求是Q不为未庖代的非支链C2-C3-亚烷基;或者Z为C,且Q为-CH=CH-CH=;而且W不存正在。

  希奇优选下列其余的式I化合物或其互变异构体或其盐,个中R1为氯、氰基、甲氨基、氨基-甲基、甲氨基-甲基、二甲氨基-甲基、甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、丁氧基-羰基、甲氨基-羰基、二甲氨基-羰基、异丙基氨基-羰基、(2)-二甲氨基-乙基-(1)-氨基-羰基、甲基羰基-氨基、甲氧基羰基-氨基、丁氧基羰基-氨基、羧基、羟基-甲基、氯甲基或甲氧基-羰基-氨基-甲基;R2为环己基、苯基、吡啶基、2H-吲唑基、1,3-二氢-2-苯并呋喃基或吡唑基,个中所述基团被独立选自下列基团的一或众个庖代基所庖代甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、吗啉-4-基环己基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、二氟乙基、三氟甲氧基、SF5、吗啉基、吗啉-4-基甲基、哌嗪基-甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-丙基哌嗪-1-基甲基和苯基,个中所述苯基任选被下列基团庖代甲基、氟、二甲氨基-甲基、吗啉-4-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基或二甲氨基羰基;

  乃至更希奇优选下列式I化合物或其互变异构体或其盐,个中Z为C,且Q为-CH=CH-CH=;而且个中其它庖代基和符号具有如上所述的道理,希奇是上述优选的道理。羟喜树碱价格

  乃至更希奇优选下列其余的式I化合物或其互变异构体或其盐,个中R2为苯基,其被独立选自下列基团的庖代基所庖代氟、三氟甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基;而且个中其它庖代基和符号具有如上所述的道理,希奇是上述优选的道理。

  最优选式I化合物或其互变异构体或其盐(优选其药学上可担当的盐),如下面“奉行例”中举例中所述,或其正在本文中所界说的用处。

  优选下列其余的式I化合物或其互变异构体或其盐,个中R1为H、卤素、-C0-C7-O-R3、-C0-C7-NR4R5或-C(=O)-R6;R2为庖代的C3-C8-环烷基、庖代的芳基或庖代的杂环基;R3为H或者为未庖代的或庖代的初级烷基;R4和R5独立选自H;未庖代的或庖代的初级烷基;初级烷基-羰基,个中初级烷基部门任选被庖代;初级烷氧基-羰基,个中初级烷基部门任选被庖代;R6为H;未庖代的或庖代的初级烷基;初级烷氧基,个中初级烷基部门任选被庖代;单或二庖代的氨基;A、B和X独立选自=C(R7)-或N;E、G和T独立选自=C(R8)-或N;R7和R8独立选自H、卤素和未庖代的或庖代的初级烷基;Y为-O-、-S-或-CH2-;Z为CH或N,且Q为C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基,个中C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基能够是任选择代的,且个中所述C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚链烯基链中一个或众个碳原子能够任选被独立选自氮、氧和硫的杂原子所庖代;由点线所代外的Q和Z之间的键为单键;要求是假若Z为N,则Q不为未庖代的非支链C1-C4-亚烷基;或者Z为C,且Q如上文所界说,个中由点线所代外的Q和Z之间的键为双键;而且W不存正在或为C1-C3-亚烷基。

  希奇优选下列其余的式I化合物或其互变异构体或其盐,个中R1为卤素、-C0-C7-NR4R5或-C(=O)-R6;R2为环己基、苯基或吡啶基,个中所述基团能够被独立选自下列基团的一或众个庖代基所庖代初级烷基、卤素、卤代初级烷基、吗啉基、吗啉基-初级烷基和初级烷基-哌嗪基-初级烷基;R4和R5独立选自H、初级烷基、初级烷基-羰基和初级烷氧基-羰基;R6为初级烷氧基、初级烷基-氨基或二初级烷基-氨基;X为=C(R7)-,且A和B之一为N,而另一个则为=C(R7)-;E、G和T为=C(R8)-;R7和R8独立选自H和卤素;Y为-O-;Z为N,且Q为C2-C3-亚烷基或C2-C3-亚链烯基,个中所述C2-C3-亚烷基链中的一个碳原子任选被氧庖代;式I中由点线所代外的Q和Z之间的键为单键;要求是Q不为未庖代的非支链C1-C4-亚烷基;或者Z为C,且Q为-CH=CH-CH=;而且W不存正在。

  式I化合物准绳上能够采用本范畴中已知的与制备其它化合物相像的方式实行制备,希奇是能够按照下面“奉行例”中所述的方式制备。

  正在式I化合物的制备中所采用的原料为已知的,也许按照已知的方式实行制备,或者可商购获取。希奇的是,正在制备式I化合物中动作原料的苯胺能够如WO 03/099771所述的方式或相同的方式实行制备,或者可商购获取或者能够按照已知的方式实行制备。

  本发现也涉及含有式I化合物的药物组合物,涉及它们正在医疗性(正在本发现广义方面也搜罗防卫)处置中的用处或医疗激酶依赖性疾病、希奇是上述优选的疾病的方式,还涉及化合物的所述用处以及药物制剂及其制备,希奇是所述用处。

  本发现也涉及式I化合物的前药,它们正在体内转化为此类式I化合物。所以,假若合适和利便的话,任何时期提到式I化合物时能够解析为也是指相应的式I化合物的前药。

  药理学上可担当的本发现化合物能够比方以药物组合物制剂的大局存正在或使用,所述组合物蕴涵动作活性因素的有用量的式I化合物或其药学上可担当的盐,以及一种或众种无机或有机、固体或液体的药学上可担当的载体(载体物质)或者与该载体(载体物质)搀和。

  本发现也涉及适合给温血动物、希奇是人类(或者是衍生自温血动物、希奇是人类的细胞或细胞系,比方淋巴细胞)施用的药物组合物,用于医疗(从本发现广义的方面来讲,它也搜罗防卫)对卵白激酶活性的压迫有反映的疾病,所述组合物蕴涵必然量的式I化合物或其药学上可担当的盐(优选对所述压迫有用的)以及起码一种药学上可担当的载体。

  本发现药物组合物是那些用于肠道(比方鼻腔、直肠或口服)、非肠道(比方肌内或静脉内)或局限(比方凝胶、糊剂、软膏剂、乳膏剂或泡沫剂)施用的药物组合物,其施用于温血动物(希奇是人类),该组合物蕴涵有用剂量的药理学活性因素,能够只含有活性因素或者还含有必然量的药学上可担当的载体。活性因素的剂量取决于温血动物的品种、体重、年岁和个别状态、个别的药物动力学数据、待医疗的疾病和施用体例。

  本发现也涉及医疗对卵白激酶的压迫有反映的疾病和/或增素性疾病的方式,它搜罗给因为所述疾病之一而必要该医疗的温血动物(比方人类)施用(针对所述疾病)防卫上或希奇是医疗上有用量的本发现的式I化合物或其互变异构体或其药学上可担当的盐。

  施用于温血动物(例履约为70kg体重的人类)的式I化合物或其药学上可担当的盐的剂量优选为每人每天约3mg至约10g,更优选每人每天约10mg至约1.5g,最优选每人每天约100mg至约1000mg,优选分为1-3个单剂量,单剂量能够比方为雷同的巨细。往往,儿童剂量为成人剂量的一半。

  药物组合物含有约1%至约95%、优选约20%至约90%的活性因素。本发现药物组合物可认为比方单剂量的大局,如为安瓿、小瓶、栓剂、糖锭剂、片剂或胶囊剂的大局。

  本发现药物组合物能够通过自身已知的方式实行制备,比方,通过常例的融化、冻干、混和、制粒或成型的方式制备。

  式I化合物也能够与其它抗增素性药物连合使用。此类抗增素性药物搜罗但不限于浓郁酶压迫剂;抗雌激素药物;拓扑异构酶I压迫剂;拓扑异构酶II压迫剂;微管活性剂;烷化剂;组卵白脱乙酰基酶压迫剂;诱导细胞分裂进程的化合物;环氧合酶压迫剂;MMP压迫剂;mTOR压迫剂;抗肿瘤抗代谢药;铂类化合物;靶向/低浸卵白或脂类激酶活性的化合物和其它抗血管天生的化合物;靶向、低浸或压迫卵白质或脂类磷酸酶活性的化合物;促性激素开释素胀励剂;抗雄激素类药物;甲硫氨酰氨肽酶压迫剂;双膦酸盐类;生物反映调理剂;抗增素性抗体;乙酰肝素酶压迫剂;Ras致癌基因同种型压迫剂;端粒酶压迫剂;卵白酶体压迫剂;用于医疗血液恶性病的药物、靶向;低浸或压迫Flt-3活性的化合物;Hsp90压迫剂;替莫唑胺(TEMODAL)和亚叶酸。

  本文中所运用的术语“浓郁酶压迫剂”涉及压迫雌激素天生的化合物,即永别压迫底物雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇。该术语搜罗但不限于类固醇类,希奇是阿他美坦、依西美坦和福美坦,而且希奇短长-类固醇类,希奇是氨鲁米特、罗谷亚胺(roglethimide)、吡众米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦能够比方以商场上出售的招牌为AROMASIN的大局施用。福美坦能够比方以商场上出售的招牌为LENTARON的大局施用。法倔唑能够比方以商场上出售的招牌为AFEMA的大局施用。阿那曲唑能够比方以商场上出售的招牌为ARIMIDEX的大局施用。来曲唑能够比方以商场上出售的招牌为FEMARA或FEMAR的大局施用。氨鲁米特能够比方以商场上出售的招牌为ORIMETEN的大局施用。蕴涵浓郁酶压迫剂的化疗剂的本发现的连合希奇实用于医疗激素受体阳性肿瘤,比方乳腺肿瘤。

  本文中所运用的术语“抗雌激素药”涉及正在雌激素受体程度上拮抗雌激素功用的化合物。术语搜罗但不限于他莫西芬、氟维司群、雷洛西芬和雷洛西芬盐酸盐。他莫西芬能够比方以商场上出售的招牌为NOLVADEX的大局施用。雷洛西芬盐酸盐能够比方以商场上出售的招牌为EVISTA的大局施用。氟维司群能够如US 4,659,516中所公然的方式实行制备或者它能够比方以商场上出售的招牌为FASLODEX的大局施用。蕴涵抗雌激素药的化疗剂的本发现的连合希奇实用于医疗雌激素受体阳性肿瘤,比方乳腺肿瘤。

  本文中所用术语“抗雄激素药物”涉及任何也许压迫雄性激素生物学功用的物质,搜罗但不限于比卡鲁胺(CASODEX),它能够比方按照US4,636,505中公然的方式制备。

  本文中所用术语“促性激素开释素胀励剂”搜罗但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和戈舍瑞林乙酸盐。戈舍瑞林公然于US 4,100,274并能够比方以商场上出售的招牌为ZOLADEX的大局施用。阿巴瑞克能够按照比方US5,843,901所公然的方式实行制备。

  本文中所用术语“拓扑异构酶I压迫剂”搜罗但不限于拓扑替康、gimatecan、伊立替康、喜树碱及其相同物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭的PNU-166148(正在WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康能够比方以商场上出售的招牌为CAMPTOSAR的大局施用。拓扑替康能够比方以商场上出售的招牌为HYCAMTIN的大局施用。

  本文中所用术语“拓扑异构酶II压迫剂”搜罗但不限于蒽环类药物(比方众柔比星(搜罗脂质体系剂,比方CAELYX)、柔红霉素、外柔比星、伊达比星和奈莫柔比星)、蒽醌类(米托蒽醌和洛索蒽醌)和鬼臼毒素(podophillotoxines)(依托泊苷和替尼泊苷)。依托泊苷能够比方以商场上出售的招牌为ETOPOPHOS的大局施用。替尼泊苷能够比方以商场上出售的招牌为VM 26-BRISTOL的大局施用。众柔比星能够比方以商场上出售的招牌为ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN的大局施用。外柔比星能够比方以商场上出售的招牌为FARMORUBICIN的大局施用。伊达比星能够比方以商场上出售的招牌为ZAVEDOS的大局施用。米托蒽醌能够比方以商场上出售的招牌为NOVANTRON的大局施用。

  术语“微管活性剂”涉及微管安谧剂、微管去安谧剂和微管聚集压迫剂,搜罗但不限于紫杉烷类(比方紫杉醇和众烯紫杉醇)、长春碱类(比方长春碱希奇是硫酸长春碱、长春新碱希奇是硫酸长春新碱和长春瑞滨)、discodermolides、秋水仙碱和埃博霉素(epothilones)及其衍生物(比方埃博霉素B或D或其衍生物)。紫杉醇能够比方以商场上出售的招牌为TAXOL的大局施用。众烯紫杉醇能够比方以商场上出售的招牌为TAXOTERE的大局施用。硫酸长春碱能够比方以商场上出售的招牌为VINBLASTIN R.P的大局施用。硫酸长春新碱能够比方以商场上出售的招牌为FARMISTIN的大局施用。Discdermolide能够按照比方US 5,010,099中公然的方式获取。也搜罗公然于WO98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中的埃博霉素衍生物。希奇优选埃博霉素A和/或B。

  本文所用术语“烷化剂”搜罗但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺能够比方以商场上出售的招牌为CYCLOSTIN的大局施用。异环磷酰胺能够比方以商场上出售的招牌为HOLOXAN的大局施用。

  术语“组卵白脱乙酰基酶压迫剂”或“HDAC压迫剂”涉及也许压迫组卵白脱乙酰基酶并具有抗增生存性的化合物。它搜罗公然于WO 02/22577中的化合物,希奇是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其药学上可担当的盐。它其余希奇搜罗辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。

  术语“抗肿瘤抗代谢药”搜罗但不限于5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、吉西他滨、DNA去甲基化剂(比方5-氮杂胞苷和地西他滨)、甲氨蝶呤、依达曲沙和叶酸拮抗剂(比方培美曲塞)。卡培他滨能够比方以商场上出售的招牌为XELODA的大局施用。吉西他滨能够比方以商场上出售的招牌为GEMZAR的的大局施用。也搜罗单克隆抗体曲妥珠单抗(trastuzumab),它能够比方以商场上出售的招牌为HERCEPTIN的大局施用。

  本文所用术语“铂类化合物”搜罗但不限于卡铂、顺铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂能够比方以商场上出售的招牌为CARBOPLAT的大局施用。奥沙利铂能够比方以商场上出售的招牌为ELOXATIN的大局施用。

  本文所用术语“靶向/低浸卵白或脂类激酶活性的化合物和其它抗血管天生的化合物”搜罗但不限于卵白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶压迫剂或脂类激酶压迫剂,比方a)靶向、低浸或压迫成纤维细胞孕育因子-受体(FGF-Rs)活性的化合物;b)靶向、低浸或压迫胰岛素样孕育因子I受体(IGF-IR)活性的化合物,希奇是压迫IGF-IR的化合物,比方WO 02/092599中公然的那些化合物;c)靶向、低浸或压迫Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物;d)靶向、低浸或压迫Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物;e)靶向、低浸或压迫c-Met受体活性的化合物;f)靶向、低浸或压迫下列激酶活性的化合物卵白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK家族成员或PI(3)激酶家族成员,或PI(3)-激酶合连的激酶家族成员,和/或细胞周期卵白依赖性激酶激酶家族(CDK)成员,希奇是公然于US 5,093,330中的星形孢菌素衍生物,比方米哚妥林,其它化合物的实例搜罗比方UCN-01、沙芬戈、BAY43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛、伊莫福新、RO 318220和RO320432、GO6976、Isis 3521、LY333531/LY379196、比方WO 00/09495中公然的异喹啉(isochinoline)化合物、FTIs、PD184352或QAN697(P13K压迫剂);g)靶向、低浸或压迫卵白-酪氨酸激酶活性的化合物,比方甲磺酸伊马替尼(GLIVEC/GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化压迫剂(tyrphostin)。酪氨酸磷酸化压迫剂优选低分子量(Mr<1500)化合物或其药学上可担当的盐,希奇是选自该化合物的亚苄基丙二腈类或S-芳基苯基丙二腈或双基质喹啉类的化合物,更优选任何选自下列的化合物酪氨酸磷酸化压迫剂A23/RG-50810、AG 99、酪氨酸磷酸化压迫剂AG213、酪氨酸磷酸化压迫剂AG1748、酪氨酸磷酸化压迫剂AG490、酪氨酸磷酸化压迫剂B44、酪氨酸磷酸化压迫剂B44(+)对映异构体、酪氨酸磷酸化压迫剂AG555、AG494、酪氨酸磷酸化压迫剂AG556、AG957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯,NSC680410,adaphostin);和h)靶向、低浸或压迫受体酪氨酸激酶外皮孕育因子家族(动作同源或异源二聚体的EGF-R、ErbB2、ErbB3、ErbB4)活性的化合物,比方靶向、低浸或压迫外皮孕育因子受体家族活性的化合物希奇是也许压迫EGF受体酪氨酸激酶家族成员(比方EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或者与EGF或EGF合连配体团结的化合物、卵白或抗体,希奇是那些公然于WO97/02266(比方奉行例39)或者公然于EP 0 564 409、WO 99/03854、EP0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983以及希奇是WO96/30347(比方称为CP358774的化合物)、WO 96/33980(比方化合物ZD1839)和WO 95/03283(比方化合物ZM105180)中的常例和特别的化合物、卵白或单克隆抗体,比方曲妥珠单抗(HERCEPTIN)、西妥昔单抗、吉非替尼(Iressa)、埃罗替尼(Erlotinib)(TarcevaTM)、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3以及公然于WO 03/013541中的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物。

  其它抗血管天生化合物搜罗具有其余的活性机制(比方与卵白或脂类激酶无合的机制)的化合物,比方沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。

  靶向、低浸或压迫卵白或脂类磷酸酶活性的化合物为比方磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25压迫剂,比方岗田酸(okadaic acid)或其衍生物。

  诱导细胞分裂进程的化合物为比方视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚(tocotrienol)。

  本文所用术语“环氧合酶压迫剂”搜罗但不限于比方Cox-2压迫剂,5-烷基庖代的2-芳基氨基苯基乙酸及衍生物,比方塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(比方5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸,鲁米考昔(lumiracoxib))。

  术语“mTOR压迫剂”涉及也许压迫哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)并具有抗增生存性的化合物,比方西罗莫司(Rapamune)、依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。

  本文所用术语“双膦酸盐”搜罗但不限于etridonic acid、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“Etridonic acid”能够比方以商场上出售的招牌为DIDRONEL的大局施用。“氯膦酸”能够比方以商场上出售的招牌为BONEFOS的大局施用。“替鲁膦酸”能够比方以商场上出售的招牌为SKELID的大局施用。“帕米膦酸”能够比方以商场上出售的招牌为AREDIATM的大局施用。“阿仑膦酸”能够比方以商场上出售的招牌为FOSAMAX的大局施用。“伊班膦酸”能够比方以商场上出售的招牌为BONDRANAT的大局施用。“利塞膦酸”能够比方以商场上出售的招牌为ACTONEL的大局施用。“唑来膦酸”能够比方以商场上出售的招牌为ZOMETA的大局施用。

  本文所用术语“乙酰肝素酶压迫剂”是指也许靶向、低浸或压迫硫酸肝素降解的化合物。该术语搜罗但不限于PI-88。

  本文所用术语“Ras致癌基因同种型压迫剂”(比方H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向、低浸或压迫Ras致癌基因活性的化合物,比方“法尼基转动酶压迫剂”,如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。

  本文所用术语“端粒酶压迫剂”是指靶向、低浸或压迫端粒酶活性的化合物。靶向、低浸或压迫端粒酶活性的化合物希奇是压迫端粒酶受体的化合物,比方telomestatin。

  本文所用术语“甲硫氨酰氨肽酶压迫剂”是指靶向、低浸或压迫甲硫氨酰氨肽酶活性的化合物。靶向、低浸或压迫甲硫氨酰氨肽酶活性的化合物为比方bengamide或其衍生物。

  本文所用术语“卵白酶体压迫剂”是指靶向、低浸或压迫卵白酶体活性的化合物。靶向、低浸或压迫卵白酶体活性的化合物搜罗比方PS-341和MLN341。

  本文所用术语“用于医疗血液恶性病的药物”搜罗但不限于FMS-样酪氨酸激酶压迫剂,比方靶向、低浸或压迫Flt-3活性的化合物;骚扰素,1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和bisulfan;和ALK压迫剂,比方靶向、低浸或压迫退行发育淋巴瘤激酶的化合物。

  术语“靶向、低浸或压迫Flt-3活性的化合物”希奇是压迫Flt-3的化合物、卵白或抗体,比方PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。

  本文所用术语“HSP90压迫剂”搜罗但不限于靶向、低浸或压迫HSP90的内源性ATP酶活性的化合物,尚有也许通过泛素卵白酶体通途降解、靶向、低浸或压迫HSP90client卵白的化合物。靶向、低浸或压迫HSP90的内源性ATP酶活性的化合物希奇是压迫HSP90 ATP酶活性的化合物、卵白或抗体,比方17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物、其它格尔德霉素合连的化合物、根赤壳素和HDAC压迫剂。

  本文所用术语“抗增素性抗体”搜罗但不限于曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗(Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体是指比方由具有必要的生物学活性的起码2种抗体和抗体片断酿成的完全的单克隆抗体、众克隆抗体、众特异性抗体。

  对待急性髓性白血病(AML)而言,式I化合物能够与圭臬白血病医疗连合使用,希奇是连合使用医疗AML。希奇是,式I化合物能够与比方法尼基转动酶压迫剂和/或其它用于医疗AML的药物连合施用,所述其它药物为比方柔红霉素、阿霉索、Arc-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。

  通过编码号、通用名或商品名识此外活性因素的构造能够得自“TheMerck Index”的现行版本的圭臬目次或数据库,比方邦际专利(如IMS WorldPublications)。

  能够与式I化合物连合使用的上述化合物能够按照本范畴中所述的方式制备和施用,比方按照以上援用的文献中的方式。

  式I化合物希奇是能够用作辐射敏化剂,希奇是用于医疗对放疗敏锐性较差的肿瘤。

  “连合使用”是指正在一个剂量单元大局中的固定连合或者是指用于连合施用的药盒,个中式I化合物和连合的另一药物能够正在同偶然间独立施用或者正在某偶然间间隔内永别施用,该连合使用希奇使得连合的另一药物具有协同(比方增效)功用,或其任何组合的功用。

  显露每一物质转移的隔断与洗脱剂前沿转移的隔断的比值的Rf值通过薄层色谱正在硅胶薄层板(Merck,Darmstadt,Germany)上运用分歧指定的溶剂体例实行测定。

  缩略语Anal.元素领悟(用于解释原子,算计值和实测值之间的差≤0.4%)aq. 含水的盐水 饱和氯化钠水溶液conc.浓的DEPC 氰基膦酸二乙酯DIPE 二异丙基醚DMAP 二甲氨基吡啶DMEU 1,3-二甲基-2-咪唑啉酮DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二甲亚砜etherEt3N 三乙胺EtOAc乙酸乙酯EtOH 乙醇

  丙基膦酸酐N-丙基膦酸酐,环状三聚体[68957-94-8],50%的DMF液Rf前沿比值(薄层色谱)rt室温sat. 饱和的THF 四氢呋喃(自Na/二苯甲酮蒸馏获得)

  用作离析物的苯胺群众半分歧的苯胺既能够是商购的也能够如WO03/099771或WO 05/051366中所述或按照个中罗列的衍生物的相像方式实行制备。

  奉行例117-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2,3-二氢-苯并[1,4]嗪-4-甲酸(4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺将0.86mL(7.13mMol)氯甲酸三氯甲酯的4mL无水THF溶液于40℃用0.51g(2.09mMol)4-(3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-7-基氧基)-嘧啶-2-基胺处置。将搀和物于回流下搅拌2小时,冷却至室温并蒸发获得棕褐色泡沫状物。将其加到4-吗啉-4-基甲基-3-三氟甲基-苯胺(0.362g,1.4mMol)的4mL乙醇溶液中。将搀和物于80℃加热并于此温度搅拌3小时。冷却至室温后蒸发溶剂,将残留物正在CH2Cl2和饱和碳酸氢钠溶液之间分拨。有机相经硫酸钠干燥并蒸发。残留物正在Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)配置上用40g硅胶柱纯化,采用EtOAc洗脱10分钟,然后用1-30%丙酮的EtOAc溶液梯度洗脱。获得题目化合物,为浅赤色泡沫状物MS[M+1]+=531;TLC(EtOAc)Rf=0.10;HPLCCtRet=1.32分钟。

  原料制备如下方法22.1[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸苯酯盐酸盐如un.30(2000),1937中所述,题目化合物能够如下制备于-25℃通过将[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基]-苯胺(1.0当量)的THF溶液滴加到氯甲酸苯酯(1.1当量)的THF溶液中,然后将搀和物温热至室温。

  原料制备如下方法25.16-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸将23.6g(125mMol)6-羟基-1-萘酸溶于10.7g(265mMol)NaOH的125mL水溶液中。然后,历经30分钟将溶于125mL丙酮中的19.8g(133mMol)4,6-二氯-嘧啶滴加到上述溶液中。将混悬液于室温下搅拌20小时,然后正在真空中部门浓缩。将获得的残留物用600mL EtOAc和300mL水稀释并用4N HCl酸化至pH3。将水层散开并用EtOAc萃取三次。有机相用水和盐水洗涤三次,干燥(Na2SO4),用活性炭处置并部门浓缩。将所得混悬液用400mL醚稀释,滤出晶体并用己烷洗涤,获得题目化合物m.p.194-195℃;MS[M+1]+=301。

  奉行例39下列化合物能够按照与奉行例38相像的方式获取(最终必要较长的反当令间)。

  原料制备如下方法40.16-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸向8.1g(27mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(方法25.1)的100mL THF溶液中插足200mL的2M甲胺的THF溶液。于室温下3天后,将混悬液正在真空中部门浓缩,滤出固体并用醚洗涤。将溶于300mL水的粗产品用活性炭处置并过滤。将滤液用1N HCl酸化至pH1,滤出酿成的浸淀,用水洗涤并干燥。正在醚中一再搅拌并随后过滤获得题目化合物m.p.267-268℃;MS[M+1]+=296。

  奉行例476-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸向溶于9mL THF的0.36g(0.75mMol)6-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-嘧啶-4-甲酸乙酯中插足1.15mL的1M LiOH水溶液。室温下2小时后,将搀和物真空浓缩。将残留物溶于EtOAc、水和1NNaOH溶液的搀和物中。将水层散开并用EtOAc萃取。有机相用稀释的NaOH溶液洗涤并丢掉。团结的水层用2N HCl酸化并用EtOAc萃取两次。这些有机相用盐水洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩。自DIPE结晶获得题目化合物MS[M+1]+=454。

  原料制备如下方法63.16-羟基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺历经20分钟向严寒的17.2g(65mMol)6-羟基-萘-1-甲酸和9.9g(65mMol)HOBT的260mL的THF溶液中滴加14.4g(70.2mMol)DCC的45mL THF溶液。将反映搀和物于0℃搅拌15分钟,室温下搅拌1小时。过滤移除酿成的固体,用少量冷的THF洗涤。滤液蒸发,残留物用EtOAc/己烷4∶6研磨。滤出结晶的活化酯并干燥。将9.15g的该活化酯(30mMol)溶于80mL THF中,用3.5mL(30mMol)3-三氟甲基-苯胺处置。回流24小时后,插足其余的0.35mL(3mMol)3-三氟甲基-苯胺,将搀和物再回流24小时。除去溶剂,残留物经硅胶急速色谱用EtOAc/己烷4∶6洗脱。将纯组分蒸发,残留物用石油醚研磨。将结晶的题目化合物过滤并干燥MS[M+1]+=332;TLC(EtOAc/己烷4∶6)Rf=0.53;HPLCEtRet=3.8。

  奉行例654-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲酰胺将101mg(0.2mMol)4-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-吡啶-2-甲酸丁酯和1.0mL的33%甲胺溶液正在乙醇中加热回流1小时。将搀和物冷却,浓缩,残留物经急速色谱,正在硅胶柱上用EtOAc/己烷6∶4洗脱。将纯的样品蒸发获得结晶的题目化合物m.p.175-177℃;MS[M+1]+=466;HPLCEtRet=4.18。

  奉行例686-(2-氨基-吡啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺向60mg(0.11mMol){4-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔丁基酯的1mL二烷溶液中插足30μL(0.12mMol)的4N盐酸的二烷溶液,将获得的溶液回流加热8小时。将二烷蒸发,残留物正在EtOAc和饱和的碳酸氢钠溶液之间分拨。水相用EtOAc萃取。团结的EtOAc相用盐水洗涤,经硫酸钠干燥并蒸发。残留物经急速色谱,正在硅胶柱上用含有1%浓氨水的二氯甲烷/乙醇95∶5洗脱。蒸发纯的样品获得结晶的题目化合物m.p.222-224℃;MS[M+1]+=424;TLC(二氯甲烷/乙醇95∶5和1%浓氨水)Rf=0.3;HPLCEtRet=3.46。

  原料制备如下方法68.14-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-吡啶-2-甲酸将165mg(0.32mMol)4-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-吡啶-2-甲酸丁基酯溶于6mL乙醇中,用0.34mL的1N氢氧化钠溶液处置。将混悬液回流加热2小时,冷却并蒸发溶剂。残留物用EtOAc研磨并过滤。固体溶于少量的水并用2N盐酸酸化(pH~5)。用EtOAc萃取,随后用硫酸钠干燥EtOAc萃取液并蒸发溶剂获得纯的题目化合物MS[M+1]+=453;TLC(EtOAc/己烷4∶6)Rf=0.35;HPLCEtRet=3.29。

  奉行例69{4-[5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸甲酯于室温下,向42mg(0.1mMol)6-(2-氨基-吡啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺和16μL(0.12mMol)三乙胺正在1mL THF中的搀和物中插足10μL(0.12mMol)氯甲酸甲酯。于室温下搅拌1小时后,将搀和物用EtOAc稀释。然后将其用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,经硫酸钠干燥并蒸发。残留物经急速色谱,正在硅胶柱上用EtOAc/己烷1∶1洗脱。富集组份经二次色谱后,获得纯的题目化合物,为固体m.p.230-232℃;MS[M+1]+=482;TLC(EtOAc/己烷1∶1)Rf=0.45;HPLCEtRet=3.69。

  原料制备如下方法70.1三氟-甲磺酸5-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-萘-2-基酯将1.324g(4.0mMol)6-羟基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺溶于7.2mL的吡啶中,将溶液冷却至-10至-15℃。于同样的温度下,历经10分钟滴加0.824mL(5mMol)三氟磺酸酐。然后将搀和物于0℃搅拌10分钟,再于室温下搅拌2小时。将反映搀和物倒入25mL的冰水中,填塞搅拌数分钟,然后用叔丁基甲基醚萃取。团结有机相并用1N HCl和盐水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩至约15-20mL。将酿成的混悬液冷却至5℃以完毕结晶。过滤征求题目化合物并干燥m.p.177-178℃;MS[M+1]+=464;TLC(EtOAc/己烷3∶7)Rf=0.34;HPLCEtRet=4.90。

  方法70.36-乙炔基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺于室温下将0.194g(0.47mMol)6-三甲基甲硅烷基乙炔基-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺溶于3.8mL甲醇中。插足0.1g(0.724mMol)碳酸钾后,将搀和物于室温下搅拌16小时。除去溶剂,将残留物正在10mL的EtOAc和5mL的水之间分拨。有机相用盐水洗涤,经硫酸钠干燥并蒸发。获得题目化合物,为棕色树脂MS[M+1]+=340;HPLCEtRet=4.58。

  奉行例71B6-[(E)-2-(6-氨基-嘧啶-4-基)-乙烯基]-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺制备CrSO4溶液正在氮气空气下,将5g(12.7mMol)硫酸铬(III)氢氧化物溶于32mL水中,用1.3g的锌粉末处置。将搀和物于室温下搅拌留宿,获得蓝绿色溶液。

  奉行例816-(6-乙酰基氨基嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基)酰胺将4.5mL的4M HCl的二烷溶液插足到搅拌的520mg(0.727mMol)4-(4-{[6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-羰基]-氨基}-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的4.5mL二烷溶液中。2小时后,将搀和物用2M NaOH的水溶液中和。将浸淀的产品过滤,用水洗涤并干燥。然后将固体溶于CH2Cl2/MeOH 5∶1中,减压蒸发除去CH2Cl2以获得混悬液,将其过滤获得题目化合物,为浅褐色固体m.p.194-197℃。

  原料制备如下方法81.16-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-萘-1-碳酰氯将571μL(6.66mMol)草酰氯的15mL CH2Cl2溶液插足到严寒的1g(方法25.1,3.33mMol)6-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸和10μL DMF的30mL CH2Cl2溶液中。将反映搀和物于室温下搅拌1小时。然后减压蒸发除去溶剂,获得题目化合物,为棕色固体,无需进一步纯化可直接运用。

  奉行例83{6-[5-(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基氨基甲酰基)萘-2-基氧基]嘧啶-4-基}氨基甲酸甲酯该化合物能够按照奉行例81的相像方式获取,正在方法81.3顶用氨基甲酸甲酯庖代乙酰胺。浅褐色固体m.p.138-148℃。

  奉行例876-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)萘-1-甲酸[4-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]酰胺该化合物能够按照奉行例81的相像方式获取,正在方法81.2顶用4-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯胺庖代4-(4-氨基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。浅黄色结晶固体m.p.210-213℃。

  奉行例886-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]酰胺该化合物能够按照奉行例82的相像方式获取,用6-(6-乙酰基氢基嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸[4-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]酰胺庖代6-(6-乙酰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(4-哌嗪-1-基甲基-3-三氟甲基苯基)酰胺。无色粉末m.p.185-189℃。

  奉行例89(6-{5-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基]-萘-2-基氧基}-嘧啶-4-基)-氨基甲酸甲酯该化合物能够按照奉行例81的相像方式获取,正在方法81.2顶用4-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯胺庖代4-(4-氨基-2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯,正在方法81.3顶用氨基甲酸甲酯庖代乙酰胺。无色粉末m.p.=175-178℃。

  原料制备如下方法90.17-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺将1.95g(5.5mMol)7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸(方法93.2)、1.5g(5.49mMol)4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺和6.42mL(46.2mMol)三乙胺正在50mL无水DMF中的搀和物正在氩气空气下、50℃加热。然后插足5.4mL(8.2mMol)丙基膦酸酐。2小时后,将反映搀和物倒入NaHCO3水溶液中并于0℃搅拌1小时。然后将混悬液过滤(hyflo),将固体残留物溶于CH2Cl2/MeOH 5∶1中。减压蒸发溶剂获得粗产品,将其经反相MPLC(Büchi体例)纯化,用饱和的NaHCO3中和后获得题目化合物,为橙色固体。

  原料制备如下方法93.17-羟基-异喹啉-4-甲酸将2.5g(12.3mMol)7-甲氧基-异喹啉-4-甲酸溶于10mL HBr/HOAc(33%重量),插足0.5mL H2O。将反映搀和物正在密封的试管中温热至130℃。3小时后,将其冷却至情况温度。减压除去统统的挥发物,糟粕的粗产品无需进一步纯化可直接用于下一方法。

  方法93.27-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸将2.3g(12.3mMol)7-羟基-异喹啉-4-甲酸溶于60mL丙酮中,插足27mL的1M NaOH水溶液,随后插足1.9g(13.2mMol)4,6-二氯嘧啶。将反映物于情况温度下搅拌12小时,减压除去丙酮。糟粕的水溶液用1M HCl水溶液酸化。过滤散开获得黄色的产品浸淀,用冷水一再洗涤,于60℃高线-酰氯(carboxyl choride)将1.6g(5.5mMol)7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸混悬于CH2Cl2中并插足0.57mL(6.6mMol)草酰氯。然后将反映物于回流下搅拌2小时,冷却至情况温度并减压浓缩。糟粕的粗产品无需进一步纯化可直接用于下一方法。

  奉行例957-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺于室温下,将490mg(1.0mMol)的7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺用甲基胺的EtOH(33%重量)溶液处置。将反映搀和物于情况温度下搅拌1.5小时。然后将其减压浓缩,糟粕的粗产品实行急速色谱(SiO2,CH2Cl2/MeOH,梯度1-8%MeOH)获得题目化合物,为黄色固体m.p.255-257℃;MS[M+1]+=458。

  原料制备如下方法95.17-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺按照方法93.4的相像方式,自7-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-酰氯和4-氟-3-三氟甲基-苯胺制备题目化合物。

  奉行例967-(6-甲氨基-嘧啶-4-基氧基)-异喹啉-4-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺按照奉行例95的相像方式,自3-三氟甲基-苯胺制备题目化合物m.p.205-208℃;MS[M+1]+=440。

  奉行例97采用与奉行例93(Q=H)或奉行例95(Q=CH3)相像的方式,自6-(6-氯嘧啶-4-基氧基)-萘-1-碳酰氯(方法81.1)和合适的2-氨基吡唑(如GB 0500435.3所述)开。

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