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喜树碱类抗癌药物的研究进展

喜树碱类抗癌药物的琢磨发达_医药卫生_专业材料。南 京 师 范 大 学 研 究 生 课 程 学 习 考 试 成 绩 单 (试卷封面) 试卷封面) 院 系 琢磨生姓名 课 程 名 称 授 课 时 间 2011 学年...

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  喜树碱类抗癌药物的琢磨发达_医药卫生_专业材料。南 京 师 范 大 学 研 究 生 课 程 学 习 考 试 成 绩 单 (试卷封面) 试卷封面) 院 系 琢磨生姓名 课 程 名 称 授 课 时 间 2011 学年度 1 学期 化学与质料科学学院 王

  南 京 师 范 大 学 研 究 生 课 程 学 习 考 试 成 绩 单 (试卷封面) 试卷封面) 院 系 琢磨生姓名 课 程 名 称 授 课 时 间 2011 学年度 1 学期 化学与质料科学学院 王坤 专 业 学 号 质料化学 周学时 2 学分 2 了解化学 111102026 简 要 评 语 考 核 论 题 总评成就 (含通常成 绩) 备注 喜树碱类抗癌药物的琢磨发达 任课教授签字: 任课教授签字: 批 改 日 期: 注: 1、以撰写论文为调查体例的,填写此外,归纳考核可不填; 2、本成就单由任课教授填写,填好后与功课(试卷)一并送院(系)琢磨生秘书处; 3、学位课总评成就须以百分制记分。 喜树碱类抗癌药物的琢磨发达 王坤 (111102026 了解化学 化学与质料科学学院) 摘 要:喜树碱类药物是用于临床的拓扑异构酶Ⅰ胁制剂,是继紫杉醇后又一个 很有成长前程的抗癌药, 已成为目前抗癌药物中琢磨的热门。 20-(S)-喜树碱(CPT) 是一种具有广谱抗癌活性的生物碱,其抗癌活性苛重呈现正在 CPT 的内酯环也许 与 DNA 拓扑异构酶 ? 联络并异化 DNA 拓扑机闭,进而诱导肿瘤细胞的凋亡。 然而,喜树碱内酯环正在心理情况下极易水解开环变成羧酸盐,导致药物失活;同 时喜树碱自身所存正在的水溶性差、 对寻常机体机闭毒副用意大等纰谬也极大束缚 了 CPT 的临床运用。于是,针对进步 CPT 稳固性、水溶性及靶向性的改性琢磨 对执行 CPT 的临床应器具有苛重旨趣。本文苛重先容了近来几年闭于喜树碱改 性方面的极少任务,网罗针对 CPT 的 A、B 和内酯 E 环上天真氢改性取得的小 分子衍生物及前体药物, 以及运用共价或非共价键适用意安排合成的会合物或天 然大分子以及胶束等可担载喜树碱的给药编制等 枢纽词:抗肿瘤药物;喜树碱;用意机理;改性   喜树为山茱萸目珙桐科乔木植物,注射用吲哚菁绿是我邦特有的一种魁岸落叶乔木,广博 分散于长江流域及西南各省区。1966 年美邦的 Monroe E. Wall 初次从喜树茎的 提取物平分离出喜树碱(camptothecin,CPT),随后人们琢磨出现喜树碱对胃肠道 肿瘤、膀胱癌、肝癌和白血病等恶性肿瘤[9]均有肯定疗效。但它也发作了肯定的 副用意网罗骨髓胁制、吐逆、腹泻和首要的出血性膀胱炎等,正在随后的十众年间 干系琢磨大大淘汰,临床运用简直陷入停歇。直到 1985 年出现喜树碱能阻断拓 扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)的合成,TopoⅠ是一种与细胞盘据亲近干系的一种酶,阻断 这种酶的发作即可禁止癌细胞的滋长,外明喜树碱的用意靶标是 TopoⅠ而不是 拓扑异构酶Ⅱ( TopoⅡ),这恰是喜树碱怪异的抗癌机制,从而使喜树碱的琢磨进 入了一个全新的阶段。喜树碱衍生物类化合物已成为继紫杉醇[16]之后另一种天 然植物来历的最苛重的抗癌药,目前美邦、日本、法邦、德邦、韩邦和意大利的 喜树碱及其衍生物琢磨活着界上处于领先位置。 本文苛重从喜树碱小分子改性衍 生物以及大分子共价或非共价键妆扮的载药编制两个方面起程, 综述了喜树碱功 能化改性的琢磨发达及成长趋向望。 1 喜树碱的理化本质 1.1 喜树碱的分子机闭 喜树碱的分子式为 C2OH16N2O4,分子量 348.34,由 4 个六元环和 1 个五元 环组成,且正在 E 环有 1 个过错称中央(20S 构型) (图 1)。化学名为(S)-4, 9-二羟基 -4-乙基 1H-吡喃-(3,4,6,7)氮茚(1,2b)-喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮,属于喹啉类生物 碱[5]。 图 1  喜树碱的环机闭和碳序号 1.2 CPT 的理化本质 喜树碱为淡黄色针状晶体, 熔点高达 264~267℃; 喜树碱类生物碱不溶于水, 难溶于寻常溶剂,可溶于氯仿、乙醇、乙酸、乙酸乙酯。喜树碱的化学本质也不 同于日常的生物碱,其没有光鲜的碱性, 属于中性的喜树碱[1]。 与寻常生物碱试剂 无响应,如常用的检测试剂:得拉盖道夫(Dragendorft 用碘化铋钾试验生物碱形 成个性及加成化合物的结晶)和苯酚(FeCl3)试剂,呈阴性;吲哚了解,负响应; 与百般酸褂讪成结晶盐;也不行用重氮甲烷或二甲基硫酸酯举办甲基化;其内酯 环可被氢氧化钠正在室温下翻开天生盐,酸化后又从头天生喜树碱,溶于硫酸显黄 绿色,紫外线下显黄绿色荧光。喜树碱易转化成乙酯或氯代乙酯,氯代乙酯与碘 化钠-丙酮响应变成碘代乙酯[7]。 2 喜树碱抗癌用意机理 固然喜树碱存正在着诸众晦气于临床执行操纵的纰谬,然而 20 世纪 80 年代, 喜树碱怪异的抗癌机理: DNA 的拓扑异构酶Ⅰ用意, 与 影响 DNA 的复制和 RNA 的转录经过的出现使其再度被以为是一类具有杰出运用前景的抗癌药物而取得 广博琢磨。 DNA 拓扑异构酶存正在于细胞核中, 可与 DNA 主链上的磷酸二酯基团共价结 合变成可倏得断裂的二元复合物,毗邻键的断裂将超螺旋 DNA 机闭中的扭力释 放出来,进而变成具有寻常拓扑机闭的 DNA 链。依据拓扑异构酶是与单链仍旧 双链 DNA 用意将其分为 topⅠ型和 topⅡ型。目前出现的抗癌药物苛重都是与Ⅱ 型 DNA 拓扑异构酶用意,而喜树碱则是唯逐一种取得广博琢磨的Ⅰ型 DNA 拓 扑异构酶胁制剂[2-4]。 正在 DNA 的复制和 RNA 的转录经过中,型拓扑异构酶的酪氨酸羟基与单链 DNA 上的 3-磷酸盐响应,进而变成可盘据的二元复合物。寻常情景下,该毗邻 键会倏得断裂,从而完工 DNA 的复制或 RNA 的转录。可是,当喜树碱等 topⅠ 胁制剂存正在时,会与 DNA-topⅠ二元复合物非共价联络,变成 CPT-topⅠ-DNA 三元复合物,长久间用意会使细胞复制经过显露致命的此类三元复合物,结果导 致细胞凋亡。因为 CPT 抗癌机理的独个性以及用意经过中不必要能量辅助因子 ATP 或 NAD 等,其运用前景被广博看好。然而,早期的 CPT 衍生物,如 10-羟 基-喜树碱,正在体外实习中发挥出杰出的活性,临床结果却较差。后期改性的衍 生物如托普替康等对结肠癌等发挥出较好的体内胁制活性但对脑癌等结果也较 差 CPT 与拓扑异构酶Ⅰ的用意经过如图 2 所示[13,14]。 图 2 喜树碱抗癌用意机理示贪图 3 喜树碱改性 喜树碱改性经过中,务必依旧内酯 E 环的完全性和 CPT 的(S)-型手性构型。 个中,喜树碱小分子衍生物和大分子给药编制是两种既能依旧 CPT 抗癌活性又 能增添水溶性、稳固性,下降毒副用意的改性手段。 3.1 喜树碱小分子衍生物 3.1.1 喜树碱 A、B、E 环的改性 20 世纪 80 年代,跟着喜树碱的怪异抗癌机理被出现,琢磨苛重纠合正在对喜 树碱活性位点的化学改性上。琢磨出现,喜树碱 A 环上的 9~12 号位氢以及 B 环 上的 7 号位氢相对较为天真,正在有用催化剂用意下,通过硝化、氧化、庖代、酯 化响应等可合成较为天真的喜树碱衍生物。 出格基团的引入不单可有用转化 CPT 的消融性,增添稳固性,还能够正在此根底前进行更众的改性除此以外,桥接键、 扩环响应等也常用于喜树碱改性中[6]。 A 、 环比拟, 与 B 喜树碱的 CD 环较稳固, 所以干系改性琢磨尚未睹报道 E 环的完全性和稳固性是喜树碱阐扬抗癌活性的 枢纽成分,但对 E 环氢的改性较难谐和好内酯环稳固性和抗癌活性之间的相干。 随后出现 20 位羟基的酯化响应不单能进步喜树碱的消融性和抗癌活性,同时内 酯环稳固性也取得极大改进 9 号位被三级胺庖代的托普替康(topotecan)以及 7 号 位和 10 号位别离被乙基及二哌啶氨基甲酸酯庖代的依立替康( irinotecan)是喜树 碱小分子衍生物中的告成代外。外 1 总结了喜树碱 A、B、E 环小分子衍生物的 机闭特质及优纰谬和运用[8]。 近几年闭于喜树碱小分子改性方面的琢磨热心与 20 众年前比拟已有所淘汰, 目前更众的琢磨纠合正在对已有的小分子衍生物的临床疗 效的测评和调节格式的优化上。 外 1 喜树碱 A/B/E 环天真氢改性衍生物的优纰谬及其运用 机闭特质 10-OH-CPT 托普替康 十号位氢被羟 基庖代 九号位氢被三 级胺庖代 7 号位氢被乙基 庖代, 号位氢 10 被二哌啶氨基 甲酸酯庖代 长处 编制毒性稀奇 是肠胃毒性低 消融性好, 给药 格式可众样, 毒 副用意较低 前药释药机理, 酶催化转化效用崎岖 毒性低, 抗癌活 不均,类胆碱痢疾频 性高 发,易天生 SN-38G(糖苷化),毒 性大, 易使细胞发作 抗药性 细胞外里抗癌 活性高 毒副用意大 纰谬 消融性缺乏 水解首要 晚期卵巢癌、 小细胞型肺 癌 肺癌、脾癌、 胰腺癌等消 化编制癌症 运用 依立替康 9-AC 9 号位氢被氨基 庖代 放疗敏化剂 9-NC Lurtotecan 9 号位氢被硝基 庖代 7 号位氢被甲基 哌嗪庖代,二亚 甲基氧桥接 10/11 号位 亚甲二氧基桥 接 10,11 号位 9,10 号位被吗 啉环桥接 7,9 号位被含氨 基的六元环桥 接,10、11 号位 被甲基和 F 庖代 7 号位被 N-异丙 氨基乙基庖代 7 号位被有机硅 烷庖代 六元内酯环变 为七元β内酯 环 抗癌活性较好 消融性低, 稳固性低, 放疗敏化剂 毒副用意大 抗癌活性低 水溶性好 毒副用意小 肠胃毒性低 10,11methylenedioxy camptothecin Morpholino camptothecin Exatecan 半衰期下降、 AUC 降 低 酯化后前药 编制抗癌效 果好 依旧 TOPⅠ毒 性的同时, 消融 性增大 内酯环稳固性 高,水溶性高 I、II 期临床实习数 据不睬念 非小细胞肺 癌/卵巢癌/子 宫内膜癌/肝 癌/胸腺癌/小 细胞膀胱癌 小细胞肺癌, 卵巢癌, 胃癌 半衰期较短 病人响应犬牙交错 Belotecan 水溶性好, 抗癌 活性高, 毒副作 用较小 可穿越血脑屏 障,口服给药 内酯环稳固性 好 Silatecan Diflomotecan 3.1.2 喜树碱的前体药物 小分子前药(prodrug)是一类分歧于大分子载药编制的药物改性格式, 它寻常 必要运用人体自己对该前药的某些出格官能团的刺激呼应机制, 使小分子前药体 系正在抵达靶向部位之后才将药物开释而小分子则被机体罗致降解。 与未改性药物 比拟,小分子前药不单下降了药物对寻常细胞的毒副用意。增添药物的稳固性和 水溶性,同机会体自己代谢使药物开释活动更理念。前药编制的刺激呼应机制众 种众样,如酶催化型、氧化还原敏锐型、pH 敏锐型等。 一经得到临床运用的依立替康即是一种喜树碱小分子衍生前药编制的告成 例子, 它运用肿瘤细胞的羧酸酯酶 2(hCE-2)含量高于寻常细胞这一特质, 使前药 正在 hCE-2 和肝微粒体(human hepatic microsomes)用意下代谢为 7-乙基-10-羟基喜树碱而阐扬药效。肽酶对肽键的敏锐开释也是一种常睹的前药安排机制。如 Henne 等安排的叶酸介导的靶向及 S~S 还原敏锐型可控开释的喜树碱前药编制, 也是运用肿瘤细胞内叶酸和谷胱甘肽的太甚外达,羟喜树碱是抗癌药么 抵达靶向和可控开释的双重功 效。 然而因为病人之间的个人分别,使人体内的酶含量也不尽不异,导致病人对 酶敏锐型前药的响应也犬牙交错,对此 Ohwada 等琢磨了一种水溶性的 pH 敏锐 型前药编制,可得到较为简单的生物学数据,目前正正在举办 I 期临床试验 Endo 等也安排了一种 pH 敏锐的的前药编制,希望告竣临床运用[10]。 3.2 喜树碱的限定开释编制 跟着纳米科技的兴盛成长, 纳米质料的小尺寸效应使其穿越人体自然障蔽而 进入细胞成为恐怕通过共价或非共价键用意将 CPT 与这些纳米尺寸的性能性大 分子相连,变成纳米载药编制是喜树碱改性的另一苛重途径。纳米载药编制一方 面能够进步药物稳固性和消融性及生物运用率, 另一方面还能够运用肿瘤细胞对 大分子杰出的通透效应和对某些妆扮基团的靶向遴选性, 使复合编制进入细胞膜 杀死癌细胞。常用到的大分子载药编制苛重网罗会合物纳米颗粒、会合物胶束、 水凝胶、微乳液等。 3.2.1 喜树碱的纳米微球制剂 用于运载喜树碱的大分子纳米颗粒苛重是会合物, 由于会合物纳米颗粒尺寸 可控,机闭可自行安排,同时链段上活性位点较众,可举办众样化改性,被广博 用于制备 CPT 载药编制,比方,线性聚乙二醇(PEG)、聚羟丙甲基丙烯酰胺 (PHPMA)、聚丙交酯-聚乙交酯(PLGA)、聚酰胺-胺(PAMAM)、聚乙二醇-聚赖氨 酸(PEG/PLL)等[15]。 制备喜树碱-会合物纳米微球制剂的寻常步伐为:先对会合物和喜树碱别离 举办活化, 然后各自的活性基团响应变成含可降解的酯键或肽键的纳米微球制剂 载药编制进入人体后爆发众肽酶解或水解,而会合物链段要么被机体降解,要么 被肾脏排出体外。遴选分歧的键合可调控药物的开释速度。 IT-101 是第一个进入临床调节的喜树碱的会合物类药物载体,它是一种以 PEG 和环糊精(CD)为骨架的会合物载体,以寡聚肽链与 CPT 键合,变成 10nm 安排的会合物-喜树碱纳米链,纳米链自拼装成直径为 50nm 安排的纳米微球。 载药微球进入细胞后, 酯键被降解而将药物从容开释, 会合物则散漫为单条链段, 通过肾脏排出体外。 除此以外,具有高稳固性、水溶性、靶向性以及缓控释性的众性能会合物纳 米微球制剂也被安排出来。比方,Minko 等对 PEG 举办纤维素酰化(PEG-biotin) 改性,使肿瘤细胞对生物素酰化的 PEG-CPT 载药编制的通透性增大,所以对癌 细胞杀伤力也更大。为了进一步进步载药量,树枝状会合物因具有可正确限定其 尺寸、样式、密度、极性、消融性并且性能性基团众、载药量上等特质,也被广 泛用于 CPT 载药编制的制备。 Cheng 等用树枝状聚酰胺-胺型(PAMAM)的天真羧基与胺化的 CPT 响应制备 了高载药量的喜树碱纳米会合物制剂。因为 PAMAM 中存正在多量的氨基、羧基 和羟基,载体极大地改进了 CPT 的水溶性,进步了内酯环稳固性。为认识决树 枝状大分子毒性较大、体内排出穷困这一题目,Fox 等采用了 PEG 化的聚赖氨 酸(PLL)树枝状大分子纳米微球为载体,具有杰出生物相容性的 PLL 的操纵,不 仅伸长了药物的血液轮回期间,还增添了癌细胞对复合载药编制的摄取量,对结 肠癌的调节结果以至抢先了依立替康[17]。 3.2.2 喜树碱的胶束制剂 胶束是由两亲性物质通过亲疏水用意自拼装变成的, 被以为是一种新型的载 药编制(图 3)。胶束的核壳机闭使疏水药物包裹正在疏水核中,增添了药物的消融 性和稳固性。直径小于 100nm 的胶束还显示出杰出的细胞通透效应(EPR),即可 通过渗出用意进入脉管,从而使细胞对药物的摄取效用大大增添。 图 3 喜树碱的胶束类载药编制的释药经过示贪图 含有两亲性链段的嵌段共聚物胶束是一类琢磨较为深化的载药胶束, 具有良 好生物相容性的 PEG 聚氨基酸等常举动亲水链段,聚戊内酯、聚乙丙交酯、改 性壳聚糖等举动疏水链段。 通过正在会合物链段上出席极少靶向基团和刺激呼应型 链段,能够告竣载药胶束的靶向性和杰出的可控开释,比方,Min 等安排了一种 基于肿瘤部位 pH 敏锐可控开释的可降解胶束。 操纵甲氧基化的聚乙二醇(MPEG) 举动亲水基团,可降解的聚-β-氨基酸酯举动可降解疏水基团,该编制只对肿瘤 细胞的酸性情况敏锐,所以具有肿瘤靶向性能。与纯真的 CPT 或 PEG-PLLA 载 CPT 胶束比拟,该编制对荷乳腺癌细胞的小鼠的疗效更好而毒副用意小。 然而,跟着 CPT 含量的增添,胶束消融性快速消重、直径疾捷增大、稳固 性变差,于是进步胶束的稳固性和载药量是胶束类载药的琢磨热门。为此,Fan 等安排了一种以 CPT 自己举动疏水链段的载药胶束,以进步胶束的载药量。他 们通过酯键将疏水药物 CPT 与亲水链段毗邻, 变成胶束后, 再对 CPT 举办载药, 以进步载药量。除此以外,羼杂胶束也是一种进步胶束载药量和稳固性的较好选 择,与简单胶束比拟,由两种或以上的胶束羼杂变成的羼杂胶束具有稳固性高、 载药量大的特质。Gao 等运用维生素 E 聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS,一种维生素 E 的聚乙二醇衍生物)与聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷( PEO-PPO-PEO)变成 羼杂胶束,用于包裹 CPT,出现当 PEO-PPO-PEO 与 TPGS 的摩尔比大于 3∶7 时,编制稳固性和载药量光鲜进步,载药编制对 MCF-7 肿瘤细胞的体外杀伤作 用强,这是由于 TPGS 中的芬芳环使药物与胶束核之间的疏水用意力加大,从而 增大了胶束担载,进步了稳固性。 Sawant 等做了多量闭于将羼杂胶束用作疏水药物载体的干系任务,他们设 计了一种具有免疫个性的羼杂胶束用于包载 CPT(图 4):起初合成两亲性会合物 聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(PEG-PE), :然后与维生素 E 血清抗核单克隆抗体和 CPT 羼杂制备载药胶束,胶束外面的抗体能使药物确切定位于癌细胞,于是,抗癌药 效比日常胶束载体编制以至比零丁的 CPT 更强[11]。 图 4 羼杂胶束载药编制 3.2.3 喜树碱的水凝胶类制剂 水凝胶也是一类常用的药物载体,由于它含水量高,具有固有的亲水性,同 时与人体机闭机闭极其一致,所以生物相容性好。载药编制通过植入或原位打针 的格式进入体内,当凝胶机闭爆发蜕化时,编制担载的药物告竣可控开释。为了 进步水凝胶载药编制对喜树碱的吸附力和载药量,寻常是先将 CPT 与适应的外 面活性剂或胶束羼杂,或正在凝胶会合物链段上引入疏水基团,增添 CPT 的附着 力,然后再与水凝胶复合。 正在稠密会合物水凝胶中,聚众糖如琼脂、角叉胶、改性纤维素、壳聚糖等天 然高分子因其无毒生物相容性杰出、可降解等诸众长处,常被用于喜树碱水凝胶 制剂的琢磨。原位打针型水凝胶由于操作利便、无手术创伤等长处慢慢被越来越 众的人闭心,个中最常用的是嵌段共聚物水凝胶。Ozeki 等制备的可打针型温敏 性凝胶会合物溶液(TGP),用于包载喜树碱的 PLGA 纳米微球,并用于小鼠恶性 神经胶质瘤的调节,该凝胶载药编制也许使药物长效开释,并能增添 CPT 的抗 癌活性[17]。 然而, 对增溶改性后的 CPT 衍生物如托普替康等制备水凝胶载药制剂时,水 凝胶内含有的多量的水和大孔机闭会使药物敏捷开释。为此,Lalloo[18]等安排了 一种两相的可打针型水凝胶载药编制, 用于亲水的喜树碱小分子衍生物托普替康 的载运。他们起初运用胆固醇和硫酸胺制备出纳米标准的脂质体,装载上托普替 康后,与含 PEG 的会合物溶液羼杂,出席交联剂即可告竣托普替康正在水凝胶内 的连接可控开释。 3.2.4 CPT-脂质体类大分子载药编制 脂质体也是一类常用的疏水药物载体 早期的喜树碱的脂质体载体人人是心 磷脂、鞘磷脂、卵磷脂、胆固醇等自然脂质体,正在增添 CPT 及其衍生物的消融 性内酯环稳固性等方面获得了较好的结果。随后,极少全合成的脂质体也慢慢发 展起来。 遵从用于喜树碱及其小分子衍生物的脂质体形式特质又能够将其分为固 体脂质纳米粒、纳米脂质载体、脂质乳剂等 Huang 等比拟了这 3 类脂质体举动 喜树碱载体的优纰谬,出现由甘油棕榈酸硬脂酸酯(PrecirolATO5)与水溶性乳化 剂 Myverol 制备取得的固体脂质纳米粒因具有杰出的连接释药、 高效的细胞杀伤 本能、较低的溶血性和高载药量而可举动 CPT 的脂质体类载药编制。 近来,Shen 等提出了一种众性能、类脂质体胶囊载药编制。该编制以 CPT 举动疏水链,以寡聚 PEG 为亲水头,以淘汰载药编制中不需要的惰性因素,该 编制不单能够举动 CPT 的前药阐扬抗癌活性,同时举动纳米胶囊,对喜树碱的 载药率高达 58%,并能用于如盐酸阿霉素(DOX HCl)等亲水药物的包裹[12]。 3. 3 其他的喜树碱性能化改性琢磨 正在制备喜树碱大分子给药编制时,环糊精、壳聚糖等自然高分子质料因杰出 的生物相容性也常被用于喜树碱改性琢磨。除此以外,极少簇新的格式和观念也 被用以诱导 CPT 的性能化改性,如 Tan 等制备了金纳米粒子做为 CPT 的载体; Li 等为了运用分歧药物对癌细胞的协同用意,采用结合用药的格式以进步喜树 碱疗效。 4 结语 喜树碱因其具有出格的抗癌用意机理和杰出的广谱抗癌活性而取得了广博 的琢磨:一方面通过对 CPT 活性位点改性,制备了多量的 CPT 小分子衍生物; 另一方面通过共价键或非共价键用意将 CPT 固定正在药物载体上,变成众性能载 药编制 CPT 改性后不单进步了药物的消融性和稳固性,同时淘汰了药物对机体 的毒副用意,增添了药物的血液轮回期间,有的以至具备靶向性和可控开释的功 能。 然而,除了少数 CPT 衍生物及其大分子载药编制以外,只要少数的 CPT 衍 生物和载药编制一经进入到了临床实习阶段, 个中的人人半的细胞实习和动物实 验结果不太理念,体内分散和药效阐扬机理也不甚了然。于是,正在 CPT 及其衍 生物和复合物广博用于临床之前,仍必要多量的细密的琢磨任务。 参考文献 [1] 沈 少 华 , 刘 姬 艳 , 胡 江 琴 , 等 . 喜 树 碱 生 物 合 成 途 径 及 其 相 闭 酶 的 研 究 进 展 [J]. 中 草 药,2011,42(9):1862-1868. 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